Ginkgo: le remue-mémoire!

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La maladie d'Alzheimer est la plus importante maladie neurodégénérative du cerveau. Elle frappe directement les neurones, commençant par ceux du système limbique, puis, ceux du cortex tout entier. Deux processus agissent alors sur les neurones. Ces deux processus sont 1- l'amyloïdogénèse et 2- la dégénérescence neurofribillaire. Voyons donc maintenant ces deux processus distincts menant tous deux à la mort neuronale.

L'amyloïdogénèse

Alois Alzheimer fut le premier médecin à diagnostiquer la maladie d'Alzheimer. Lorsque sa patiente fut décédée, il pratiqua une autopsie sur son cerveau. Il y découvrit des dépôts d'une substance blanche un peu partout. Il y en avait énormément. C'était la première fois qu'il voyait de tels dépôts dans le cerveau d'un malade. Cette substance, qui ressemblait à de l'amidon, fut baptisée par Alzheimer "amyloïde." Les dépôts de cette substance sont en fait caractéristiques de la maladie. L'étude de cette substance sembla donc prioritaire, et dans les année 1980, plusieurs chercheurs tentèrent de découvrir la nature de cette substance. On finit par découvrir que l'amyloïde était en fait un fragment d'une protéine. On décida alors de trouver l'emplacement de cette protéine sur les neurones. On la trouva dissimulée un peu partout sur la membrane des neurones. On l'appela Amyloid Protein Precursor.

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Nous sommes tous formés de protéines. Nos cellules ne sont en fait qu’un amas extrêmement bien structuré de protéines. Les protéines ont d'innombrables fonctions dans notre corps. Dans la première partie de ce recueil par exemple, lorsqu'on voyait que le potentiel d'action des neurones circulait grâce à l'entrée et la sortie d'ions via des pompes, ces pompes étaient en fait des protéines spécifiques, qui pouvaient s'ouvrir subitement. Nous avons dénombré jusqu'ici plus de 100 000 types de protéines dans le corps 24.jpg (117698 bytes)humain! Elles sont classées en catégories différentes: les protéines de structure et les protéines actives, comme par exemple les enzymes. Les protéines de structure servent à donner la forme à nos cellules, qui elles, donnent la forme aux organes. Les enzymes pour leur part, accomplissent des activités précises ; c’est le cas par exemple des enzymes salivaires qui voient à dégrader les glucides de notre alimentation en glucose. L'Amyloid Protein Precursor, ou APP, se trouve partout dans notre organisme. Dans le cerveau, elle joue plusieurs rôles: l'interaction entre les cellules, la croissance, la formation du cytosquelette,la régulation du calcium intracellulaire, la formation des synapses, la plasticité neuronale, la neurotransmission… etc! L'APP est donc primordiale pour nos neurones, comme la plupart des protéines de notre corps. Donc, cette protéine se trouve ancrée sur la membrane des neurones. En effet, de la façon dont elle est placée, elle dépasse la membrane à l'intérieur et à l'extérieur. (Figure 2.3) Une protéine kinase a comme fonction de venir découper l'excédent intra-neuronal et l'excédant extra-neuronal, pour qu'ils ne dépassent pas la membrane. Jusque là, tout va bien. Mais dû à un facteur qui sème encore la controverse chez les neurologues et dont on parlera dans quelques instants, la protéine APP est incorrectement découpée par la kinase. En effet, la protéine kinase scinde l'APP dans son segment à l'intérieur de la membrane, au lieu de la scinder à ses extrémités qui dépassent la membrane. Cela à pour effet de libérer un segment de la protéine (un peptide) différent, qui va par la suite s'accumuler petit à petit dans le milieu autour des neurones. Ce peptide, c'est la bêta-amyloïde (l'Ab ). L'accumulation de la bêta-amyloïde va former des amas insolubles et neurotoxiques, appelés "plaques séniles." Ces amas mèneront éventuellement à la mort neuronale. Quels sont les facteurs mis en jeu dans le changement dans le découpage de la protéine APP, menant à la libération de l'Ab ? Plusieurs croient que la maladie affecte deux catégories de patients: ceux qui sont nés avec un problème génétique (forme familiale) et ceux qui ont développé une mutation génétique à long terme ayant été trop exposés à un facteur environnant encore non identifié (forme sporadique).

25.jpg (118358 bytes)Sur 580 000 cas d'Alzheimer en France, on en a répertorié 1000 qui sont de forme familiale, soit trois cent familles touchées. Cela ne paraît pas beaucoup, mais on n’a pas encore identifié tous les gènes mis en cause dans la maladie d'Azlheimer. En effet, présentement, nous n'en connaissons que trois, soit le gène de l'APP, sur le chromosome 21, celui de la préséniline 1, sur le chromosome 14, et de la préséniline 2, sur le chromosome 1. Les personnes faisant partie de ces familles naissent avec le gène modifié et développeront la maladie avant 65 ans.

Dans le premier cas, les membres de ces familles présentent de naissance une mutation du gène de l'APP, situé sur le chromosome 21. Cette mutation peut premièrement augmenter la production d'APP, conduisant parfois à son mauvais clivage. Les personnes atteintes de trisomie 21, où l'on rencontre 3 exemplaires du gène au lieu de deux, fabriquent elles aussi beaucoup plus d'APP que les personnes normales. Elles présenteraient donc une mutation semblable à celle des membres de cette famille. Également, la mutation peut transformer la longueur et la forme de l'APP, conduisant aussi à son mauvais clivage.

Les membres des familles présentant des mutations sur les gènes de la préséniline 1 et 2 (PS1 et PS2), sont les cas les plus nombreux de maladie d'Alzheimer transmise génétiquement, soit 70% des cas. Nous avons vu dans la première partie, lors de la mémorisation grâce à la fabrication de protéines, qu'il existe un grand réseau de transport de substances dans les neurones, appelé réticulum endoplasmique. C'est le corps cellulaire qui alimente toutes les parties des neurones, via le réticulum endoplasmique, de substances essentielles. Par exemple, lorsque les synapses ont besoin de neurotransmetteurs, ceux-ci sont fabriqués par le corps cellulaire et voyagés dans des vésicules jusqu'à elles, par le réticulum endoplasmique. C'est le même processus pour l'APP: le corps cellulaire les fabrique et les envoie dans les vésicules jusqu'à la membrane, via le réticulum. Les vésicules transportant les substances dans le réticulum endoplasmique des neurones sont composées de plusieurs protéines, entre autre les présénilines. Celles-ci aident à finaliser la fabrication et la maturation des substances lors de leur transport. Chez les patients des familles ayant des mutations génétiques au niveau des PS1 et PS2, ces présénilines, transformeraient les APP lors de leur transport jusqu'à la membrane. Il s'agit en fait d'une toute petite transformation pour que le clivage par la suite soit mal effectué par la kinase. Celle-ci couperait donc d'une mauvaise manière l'APP, menant à son accumulation et à la mort neuronale.

Nous ne connaissons actuellement que ces trois types de familles avec ces problèmes génétiques. Bien entendu, il est très probable qu'il existe d'autres familles ayant des problèmes génétiques touchant d'autres éléments, comme par exemple une mutation sur le gène codant la kinase qui s'occupe du clivage de l'APP. La découverte de nouvelles familles est très difficile, en raison de la complexité du code génétique humain et des nombreux éléments pouvant être mis en jeu dans le mauvais clivage de l'APP.

Pour ce qui est des patients atteints de la maladie mais dont ces trois gènes sont tout à fait normaux et donc ne faisant pas partie de ces familles, certains chercheurs avancent que ces patients pourraient avoir été exposés pendant plusieurs années à un facteur environnant non identifié et qu'à long terme, cela aurait conduit à la mutation d'un gène encore inconnu qui conduirait à l'accumulation d'amyloïde. Ce type de patients fait donc partie du groupe où la maladie se présente sporadiquement. Par exemple, une importante controverse impliquerait l'aluminium dans la mutation d'un gène. Des recherches épidémiologiques ont tenté de montrer que les régions où l'eau est riche en aluminium auraient une population présentant beaucoup plus de cas d'Alzheimer. Cela n'a pas été clairement établi et plusieurs chercheurs s'opposent à cette idée. Également, d'autres chercheurs tentent d'incriminer les traumatismes à la tête, car il semblerait qu'ils pourraient conduire à une augmentation d'APP. Bref, on est loin de savoir si la maladie est entièrement d’origine génétique ou non et si elle est liée à la mutation d'un gène spécifique par la trop grande présence d'un facteur environnant.

26.jpg (91983 bytes)Nous venons de voir ce qui peut causer le mauvais clivage de l'APP, libérant ainsi le peptide amyloïde. Pourquoi l'accumulation de ce peptide peut-elle mener à la mort neuronale? Encore une fois, cette question soulève de nombreuses controverses chez les chercheurs. Le peptide amyloïde s'appelle en fait peptide bêta-amyloïde, ou Ab . Bêta réfère en fait au caractère insoluble de ce peptide et à sa très grande stabilité. Le peptide Ab est formé de trente-neuf à quarante-trois acides aminés. L'APP étant formée quant à elle de 770 acides aminés, l'Ab est donc un très petit segment de sa protéine de type précurseur. L'Ab a en fait un diamètre de six nanomètres en moyenne. Il se présente sous deux formes: la forme 1-40 (peptide ayant 40 acides aminés), et 1-42 (peptide ayant 42 acides aminés). La différence entre ces deux peptides est minime: le point de clivage est situé à deux acides aminés plus loin. Mais les chercheurs ont bien de la misère à comprendre pourquoi on ne retrouve tout le temps que ces deux types de segments dans les plaques séniles de la maladie. Le fait que l'Ab soit extrêmement insoluble mène donc, après sa libération, à son accumulation. Petit à petit, des plaques séniles se forment: elles sont composées de feuillets d'Ab superposés les uns par -dessus les autres. Les cellules gliales, qui sont très nombreuses dans le cerveau et qui servent strictement de support aux neurones, ont beau essayer d'évacuer l'Ab qu'elles reconnaissent comme un déchet, celui-ci ne veut pas partir, puisqu'il est extrêmement insoluble et stable. Résumons nous donc : en raison de la mutation d'un gène spécifique, l'APP serait donc mal clivé par les kinases, libérant le segment qui serait censé rester à l'intérieur de la membrane. Celui-ci étant très insoluble, s'accumulerait donc dans le milieu tout autour des neurones. Cela explique la très grande quantité d'amyloïde que l'on trouve dans le cerveau des patients décédés de la maladie d'Alzheimer. Avant de voir le sujet de la mort des neurones suite à l'accumulation d'Ab , voyons un autre facteur génétique qui serait impliqué dans la maladie d'Alzheimer: l'apolipoprotéine E4.

L'apolipoprotéine E est une autre des innombrables protéines de notre corps. On la retrouve presque partout et elle sert au transport27.jpg (43486 bytes) du cholestérol. Selon notre bagage génétique, nous pouvons naître soit avec l'apolipoprotéine E2, soit avec l'apolipoprotéine E3 ou soit avec l'apolipoprotéine E4. Selon plusieurs chercheurs, l'apolipoprotéine E4 serait un facteur de risque de la maladie d'Alzheimer. 25% de la population est du type de l'apolipoprotéine E. Bien entendu, ce n'est pas 25% des gens qui ont la maladie d'Alzheimer. L'apoE4 favoriserait donc l’apparition de la maladie, mais seulement dans certains cas. Les personnes qui ont les apolipoprotéine E des deux autres types seraient par contre mieux protégées contre la maladie, sans cependant être sûres de ne jamais en être atteintes. L'apoE4 agirait en fait sur les peptides Ab libérés lors du mauvais clivage. Elle se fixerait à eux, les rendant encore plus insolubles et favorisant leur accumulation en plaques séniles. Sans l'aide de l'apoE4, l'Ab seul est cependant capable de s'accumuler, dû à son insolubilité. Cela démontre donc très bien que l'apolipoprotéine E4 n'est ni suffisante, ni indispensable pour déclencher la maladie. On estime cependant qu'une personne ayant le gène de l'apoE4 voit son risque de développer la maladie multiplié par trois à six.

Nous connaissons maintenant quelques facteurs qui font que l'APP est mal clivé par les kinases. Nous savons également que lorsqu'ils sont libérés, les peptides Ab s'accumulent en feuillets petit à petit, formant des plaques séniles autour des neurones. Ceci mène par la suite à la mort de ces neurones. Mais pourquoi l'accumulation d'Ab mène-t-elle à la mort neuronale? Les plaques séniles, composées presque uniquement de Ab , sont neurotoxiques. Elles libèrent un peroxyde (H2O2) qui libère à son tour des radicaux libres. Les radicaux libres sont des molécules très toxiques, attaquant les structures des neurones, pour finalement causer leur mort. Les radicaux libres sont en fait l’ennemi numéro un dans l’Alzheimer. Voyons donc ce que sont les radicaux libres et sur quoi ils agissent.

Par un processus encore inconnu, les plaques séniles libèrent du H2O2. Les liens entre cette molécule sont très faibles et dès qu’elle est libérée, la molécule d’H2O2 se divise en deux OH.. Ces deux molécules sont des radicaux libres. Le point exposant à côté du OH signifie qu’un de ses électrons n’est pas couplé. Dans les atomes, les électrons doivent toujours être placés deux par deux, c’est-à-dire être couplés. Lorsqu’il n’y a pas assez d’électrons dans l’atome pour qu’ils soient tous couplés, l’électron célibataire de cet atome forme une liaison avec un autre électron célibataire d’un autre atome, formant ainsi une molécule. Étant donné que l’atome d’oxygène a deux électrons célibataires, ceux-ci établissent des liaisons avec deux autres électrons célibataires d’un autre atome d’oxygène. C’est donc pour cela que l’oxygène se présente toujours sous forme O2. L’oxygène seul s’écrirait O. . Les radicaux libres ont toujours au moins un de leur électrons non couplé Cherchant à le coupler, ces très réactives molécules vont arracher des atomes d’hydrogène à la membrane. Celle-ci devient alors radicalaire et va se mettre également à arracher d’autres de ses atomes d’hydrogène… et ainsi de suite ! Une seule réaction radicalaire dure 10-11 seconde ! Mais un seul radical libre peut déclencher une terrible réaction en chaîne, extrêmement nuisible pour les molécules organiques essentielles aux neurones, comme par exemple la membrane.

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Peu à peu, la membrane devient déshydrogénée. Il lui manque donc un peu partout des atomes d’hydrogène, et elle devient percée. La membrane, c’est sûrement l’élément de protection le plus important des neurones. Ceux-ci sont en effet très fragiles, et les substances qui entrent dans le milieu cellulaire doivent toujours être bien dosées, pour ne pas perturber leur équilibre. Mais suite à la libération de radicaux libres par les plaques séniles, la membrane devient trouée et ne peut plus du tout exécuter normalement sa tâche de protection. Des substances indésirables entrent donc à l’intérieur du neurone, ce qui provoquera éventuellement sa mort.

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En premier, il entre par diffusion des ions calcium. Les ions calcium sont des messagers : ils activent certaines enzymes spécifiques pour accomplir une tâche spécifique. Normalement, les ions calcium sont très utiles et permettent de bien coordonner le fonctionnement intracellulaire. Mais lorsqu’il y a un excès d’ions calcium intracellulaires, comme c’est le cas ici dû au bris de la membrane, des enzymes qui ne devraient pas être activées le deviennent, et accomplissent des activités qui ne devraient pas accomplies. C’est la cohue ! Le fonctionnement du neurone est alors complètement perturbé et les enzymes ne savent plus où donner de la tête, étant suractivées. L’excès de calcium va activer par exemple des PkC (phospho-kinases à calcium). Ces PkC ont d’habitude le rôle d’éliminer les membranes brisées des neurones, pour en laisser se former de la nouvelle. Les PkC ont donc un rôle vital dans le 210.jpg (77290 bytes)neurone : celui de permettre d’avoir toujours une membrane en bon état. Mais lorsque la PkC devient suractivée, elle se met à détruire des membranes qui étaient en bon état, comme le font également les radicaux libres. La membrane, qui était déjà en très mauvais état, va se faire détruire encore plus rapidement. La PkC va se rendre jusqu’à la membrane nucléaire qui conserve le précieux ADN du neurone. Et après cela, ce sont les radicaux libres qui vont se charger de le détruire.

Deuxièmement, il va y avoir en effet, suite au bris de la membrane, une entrée de radicaux libres. Les radicaux libres continueront à briser la membrane, mais vont attaquer également des enzymes, des protéines et des organites vitaux du milieu intracellulaire. Ils vont se rendre également jusqu’au noyau du neurone et perturberont son ADN, en lui arrachant encore une fois des molécules Le neurone sera vraiment dans un lamentable état. Lorsque son ADN sera touché, le neurone se rendra, et entrera en état d’apoptose : il se suicidera, comme nous le verrons un peu plus loin.

Finalement, une autre substance entrera dans le neurone suite au bris de la membrane : la bêta-amyloïde. Maintenant à l’intérieur, elle continuera à créer d’autres radicaux libres qui seront encore plus proches des structures vitales des neurones et qui continueront à leur arracher des molécules.

 

La dégénérescence neurofibrillaire (DNF)

Nous venons de le voir: l'accumulation de la protéine bêta-amyloïde mène à une cascade d'événements, altérant complètement les neurones touchés. Il y a formation de radicaux libres, bris des membranes, entrée excessive d'ions calcium, sur-activation de PkC, attaque de l'ADN… Ouf! Pauvres neurones! Mais ce n'est pas tout. Il y a une deuxième lésion qu'on retrouve chez les neurones de tous les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, la dégénérescence neurofibrillaire (DNF). Cette lésion ne survient pas cependant uniquement dans la maladie d'Alzheimer, mais dans une dizaine d'autres maladies. On retrouve également la dégénérescence neurofibrillaire chez les personnes âgées qui ne sont pas atteintes d’Alzheimer, mais ceci, de façon beaucoup moins prononcée que chez les sujets atteints de la maladie. Mais qu'est-ce que la DNF et à quel moment entre-t-elle en jeu dans la maladie d'Alzheimer?

211.jpg (68246 bytes)La plupart des chercheurs s'entendent pour dire que l'amyloïdogénèse précède la DNF dans la maladie d'Alzheimer. C'est qu'on a établi avec certitude l'ordre des lésions de la trisomie 21, maladie qui ressemble à l'Alzheimer. Mais les chercheurs ont bien de la difficulté à établir le lien entre la DNF et l'amyloïdogénèse. Au microscope, les axones des neurones en dégénérescence neurofibrillaire se présentent sous la forme d'une spirale toute torsadée. L'axone est enroulé autour d'elle. Sa structure est donc énormément défaite. Le fait que l'axone soit dans cet état prive les composantes du neurone situées après ce "nœud", des substances essentielles. Par exemple, les synapses ne reçoivent plus l'acétylcholine nécessaire pour pouvoir communiquer avec les autres neurones. Elles n'ont donc plus de neurotransmetteurs et leurs composantes finissent par s'user car leurs protéines ne sont plus acheminées par le réticulum endoplasmique, celui-ci étant bloqué par le "nœud" que forme l'axone. Le corps cellulaire peut bien envoyer toutes les substances nécessaires, celles-ci s'agglomèrent au nœud. Les composantes du neurone en DNF situées au bas de l'axone finissent donc par mourir. Les conséquences de la DNF sont catastrophiques pour les neurones, les privant de leur fonction la plus importante: la communication. La DNF commence, comme l'amyloïdogénèse, à se manifester dans le cerveau des malades atteints d'Alzheimer, d’abord dans l'hippocampe: la zone de la mémoire. Les neurones de cette région sont donc tout d'abord privés d'acétylcholine puis meurent. Puisque les neurones ne se régénèrent pas, les autres zones du cerveau ne reçoivent plus d'acétylcholine pour mémoriser de nouvelles informations selon le processus que nous décrivions dans la première partie de ce recueil. On comprend donc maintenant pourquoi la maladie d'Alzheimer débute toujours par une perte de la mémoire chez les sujets atteints. Par quel processus l'axone des neurones en DNF finit-il par s'enrouler autour de lui-même, formant un "nœud"? C'est par l'hyperphosphorylation de la protéine "Tau".

Nous avons vu lors de la description de l'amyloïdogénèse que les neurones, comme toutes les cellules de notre corps, sont composés de protéines. À l'intérieur des neurones se trouve une protéine appelé "Tau". Celle-ci sert à garder solidement bien en212.jpg (104910 bytes) place l'axone du neurone. C'est que l'axone des neurones, comme l'humain, possède lui aussi un squelette, appelé cytosquelette. Celui-ci est formé entre autres de microtubules, espèces de poutres servant à la solidification de la structure axonale, tout comme dans un véritable building, qui a besoin de poutres et de murs pour bien tenir en place. Des kinases, appelées MAP-kinases (Mitogen Activated Protein), jouent un peu le rôle du contremaître, en activant les ouvriers du chantier, appelés protéines Tau. Ces kinases phosphorylent donc les protéines Tau, en arrachant un groupement phosphate aux centrales énergétiques des neurones, les ATP (Adénosine tri-phosphates), qui deviennent ADP (Adénosine di-phospates). Le groupement phosphate arraché libère de l'énergie dû à la rupture du lien avec l'ATP. L'énergie est donc investie pour activer les ouvriers, les protéines Tau. Celles-ci vont se fixer aux microtubules du cytosquelette, le rendant encore plus solide. Mais pour que les protéines Tau secouent leur lenteur similaire à celle des ouvriers d'un chantier de construction, il faut leur investir beaucoup d'énergie! On ne leur fournit donc pas à chacun uniquement un groupement phosphate, mais de deux à trois. La rupture de ces deux à trois groupements phosphates des ATP libère donc assez d'énergie pour activer nos protéines Tau. Voilà tout un merveilleux processus! Mais, la dégénérescence neurofibrillaire survient cependant, selon plusieurs spécialistes, lorsqu'il y a une entrée excessive d'ions calcium ou une entrée de bêta-amyloïde. Et comme nous l'avons vu précédemment, l'accumulation de l’Ab brise la membrane des neurones, faisant entrer justement du calcium et de l'Ab dans le milieu intraneuronal. La DNF commence donc! Comme dans le cas des PkC, les MAP-kinase seront donc suractivées.

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En effet, selon les chercheurs, l'entrée de calcium ou d'Ab active encore plus les contremaîtres: les MAP-kinases. Ceux-ci, hyperphosphorylent donc les protéines Tau. Au lieu de leur fixer 2 à 3 groupements phosphates, ils leur en placent 5 à 9! Les protéines Tau sont donc suractivées et accomplissent leur travail qui est de renforcer les cytosquelettes, de façon extrêmement désordonnée. En effet, au lieu d'aller aider les microtubules pour renforcer la structure, les protéines Tau s'empilent les unes par-dessus les autres, des deux côtés de l'axone. Par un processus inconnu, elles se placent en forme d'hélices, qu’on appelle les paires de filaments hélicoïdaux. Le cytosquelette de l'axone, qui a comme habitude d'épouser la forme que lui indiquent les protéines Tau, finit donc lui aussi, par se placer sous forme d'hélice torsadée. L'axone est donc endommagé et ne peut plus fournir les substances essentielles aux composantes situées plus bas .

Un point important à noter c'est que les neurones de notre cerveau sont composés d'une vingtaine de types de protéine Tau. Celles agissant dans la maladie d'Alzheimer sont toujours les Tau 55, 64 et 69. Le chiffre fait référence à leur masse moléculaire en kilodaltons. Également, il est important de rappeler que l'amyloïdogénèse se déroule à l'extérieur du neurone (milieu extracellulaire), tandis que la DNF se déroule quant à elle à l'intérieur du neurone (milieu intraneuronal).

214.jpg (43970 bytes)Nous l'avons vu: les neurones atteints par la maladie d'Alzheimer sont affectés drastiquement par plusieurs processus agissant conjointement. L'accumulation de bêta-amyloïde, la production de H2O2 et donc la production de radicaux libres, le bris des membranes, l'entrée excessive d'ions calcium et d'Ab , l'activation des PkC, l'hypersphorylation des protéines Tau et la dégénérescence neurofibrillaire, mèneront finalement à l'apoptose: la mort cellulaire programmée.

Chaque jour, des millions de cellules de notre corps entrent en apoptose: elle se suicident. L'apoptose est un mot grec qui désigne la chute des feuilles à l'automne. Chaque automne, les arbres se défont de leurs feuilles, pour laisser place aux bourgeons qui apparaîtront le printemps suivant. La perte des feuilles l'automne est donc vitale pour que l'arbre puisse demeurer en vie. L'apoptose est un processus grandement important pour les cellules. Celles-ci se suicident d'une manière intelligente pour ne pas nuire aux autres cellules et pour laisser de plus saines prendre la relève. En se suicidant, la cellule en apoptose y va étape par étape: elle se rapetisse, condense son noyau, élimine des structures. Puis l'ADN se sectionne, lui aussi étape par étape. Les protéines responsables du cytosquelette (Tau, microtubules…) sont elles aussi éliminées, pour que la cellule s'agglomère en petite boule. C'est à ce moment qu'entrent en jeu les phagocytes, cellules du système immunitaire responsables d'éliminer les déchets en les engloutissant. Mais pourquoi la cellule se donne-t-elle tant de mal à mourir? C'est que si elle se suicidait d'une manière désordonnée, la membrane, devenue usée, finirait par être percée par de multiples trous et les substances à l'intérieur sortiraient par ces trous dans le milieu extracellulaire des autres cellules avoisinantes. Par la suite, la cellule exploserait, ayant trop de substances voulant sortir en même temps. Cela s'appelle la nécrose. Il y aurait donc des substances indésirables autour de cellules saines ce qui provoquerait de l'inflammation et les phagocytes prendraient énormément de temps à éliminer ces substances. Conséquence: plusieurs autres cellules mourraient suite à la mort d'une seule cellule. L'apoptose est donc un processus de mort cellulaire très logique.

Mais le problème en ce qui a trait aux neurones, c’est que ceux-ci sont quasiment les seules cellules de notre corps à ne pas se reproduire. Conséquence, plus on perd de neurones, et moins il en reste. La maladie d'Alzheimer et les radicaux libres mènent à l'apoptose des neurones. Puisque les neurones ne se régénèrent pas, les radicaux libres et la maladie d'Alzheimer sont donc dévastateurs pour le cerveau des personnes atteintes. À cela s’ajoute un autre problème : l’ensemble de nos cellules (y compris nos neurones) produisent chaque jour des radicaux libres. Ces radicaux libres agissent sur nos cellules comme ceux de la maladie d’Alzheimer agissent sur les neurones (bris de membrane puis bris des structures vitales à l’intérieur). Sachant que la plupart de nos cellules se reproduisent, il n’y a donc pas de problème chez les personnes en santé. Mais cependant, sachant que les neurones sont pratiquement les seules cellules à ne pas se reproduire, les radicaux libres sont donc très néfastes même pour les personnes en santé. Cela serait en fait la principale cause du vieillissement du cerveau. La prochaine section porte donc sur les radicaux libres produits chez des neurones de personnes en santé. Nous verrons comment ils sont produits et tous les méfaits, similaires à ceux de l’Alzheimer, qu’exercent les radicaux libres sur le cerveau.

 

Aide-mémoire

  • Dans la maladie d’Alzheimer, suite à la mutation d’un gène dû à une trop grande présence d’un facteur avoisinant encore inconnu, l’APP, protéine de structure, normalement scindée par une kinase, se fait alors scinder en son milieu, appelé bêta-amyloïde.
  • La bêta-amyloïde est un fragment toxique et insoluble. Il s’agrège donc autour des neurones sous forme de " plaques séniles " .
  • Les plaques séniles libèrent des radicaux libres, molécules ayant au moins un électron non couplé. Cherchant à le coupler, les radicaux libres arrachent des atomes à des molécules organiques vitales aux neurones, comme par exemple la membrane.
  • Celle-ci devient trouée et il s’ensuit une entrée massive de substances indésirables, tels que des ions calcium, de la bêta-amyloïde et d’autres radicaux libres.
  • Les ions calcium activeront des PkC qui découperont encore plus la membrane, la bêta-amyloïde produira des radicaux libres à l’intérieur même du neurone tandis que les radicaux libres détruiront encore plus les molécules organiques, pour se rendre à l’ADN.
  • Parallèlement à cela, l’entrée d’ions calcium suractivera des protéines appelés MAP-kinases, qui hyperphophoryleront des protéines " tau ", protéines de structure. Celles-ci se placeront sous forme de paires de filaments hélicoïdaux, ce qui entraînera l’axone à s’enrouler autour de lui-même. On assistera à une dégénérescence neurofibrillaire.
  • Rendu à ce stade, le neurone entrera en état d’apoptose et se suicidera.

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© David Laflamme, davidlaflamme@videotron.ca, école secondaire Montcalm, expo-sciences 1999