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> Alzheimer: terrible mort neuronale

 

 

La maladie d'Alzheimer est de plus en plus présente. Chez un patient atteint de cette terrible maladie, plus les stades avancent et plus les déficits cognitifs sont évidents. Tout cela par une simple protéine qui s'accumule petit à petit autour des neurones et qui cause leur mort.

Sommaire

> Article 1
La brique du cerveau

> Article 2
Fascinante mémoire!

> Article 3
Les mécanismes moléculaires de la mémoire

> Article 4 Alzheimer: terrible mort neuronale

> Article 5
Bêta-amyloïde: un neuromodulateur négatif

> Article 6
Des neuro- modulateurs cholinergiques

> Article 7
La neuromodulation in vivo!

> Article 8
Ginkgo: neuromodulateur!

 

 

 

 

Définitions

 

Neurones cholinergiques:    Neurones utilisant de l'acétylcholine comme neurotransmetteur pour leur transmission synaptique. Ces neurones sont particulièrement impliqués dans la mémorisation.

 

Le premier cas de la maladie d'Alzheimer a été découvert par Alois Alzheimer en 1906. À peine 100 ans plus tard, cette maladie est devenue la maladie de l'an 2000. Il y a présentement 316 500 canadiens qui en souffrent. Au Québec, 75 000 cas d'Alzheimer sont répertoriés. Huit pour cent des personnes de 65 ans et plus en sont atteintes. Chez les plus de 90 ans, c'est une personne sur deux qui est touchée. La maladie d'Alzheimer est 10 fois plus fréquente que le sida. On pense que d'ici 10 ans, le nombre de cas aura doublé. Avec le vieillissement de la population et l'allongement de l'espérance de vie, cette maladie est une véritable menace pour notre société. En fait, la maladie d'Alzheimer coûte actuellement 3,9 milliards de dollars par année au Canada. Mais ce qu'il y a de plus déplorable, c'est bien entendu le sort les personnes qui terminent ainsi leur vie et les répercussions sur leur famille.

Les trois phases de la maladie

1- La maladie d'Alzheimer commence toujours par attaquer les neurones du système limbique, particulièrement ceux de l'hippocampe: la zone mémoire du cerveau. De plus, ce sont uniquement les neurones cholinergiques qui sont attaqués, comme si la maladie sélectionnait particulièrement les neurones de la mémoire. Dans la première phase de la maladie, environ 25 % de l'hippocampe diminue en volume. Puisque les neurones de la zone s'occupant de faire le lien entre la mémoire à court terme et la mémoire à long terme sont partiellement endommagés, la personne qui est dans le stade précoce de la maladie voit ses capacités de mémorisation légèrement diminuées. La personne peut en effet avoir des oublis bénins, comme par exemple des noms ou des événements récents. Elle a également de petites difficultés à communiquer et à acquérir de nouvelles informations. Le stade précoce dure en général de deux à quatre ans. 2- Par la suite, la personne tombe dans la phase intermédiaire. C'est la plus longue phase et sa durée peut varier de deux à dix ans. La maladie continue à faire ses ravages particulièrement dans le système limbique. L'hippocampe continue à perdre de ses neurones et plusieurs autres zones du système limbique sont maintenant endommagées. La personne perd premièrement sa mémoire à court terme et a, de ce fait, de la difficulté à communiquer. Il y a par la suite une baisse importante en acétylcholine au niveau de certains neurones dont ceux du télencéphale ventral, qui permettent normalement, grâce à cette acétylcholine, de stocker les informations chez les neurones glutamatergiques de la mémoire à long terme. La personne ne peut donc plus mémoriser de nouvelles informations: sa mémoire à long terme est endommagée. Lors de ce stade, la personne peut également vivre des changements de personnalité, de la confusion, de la colère, de la tristesse, des troubles de la concentration et de l'orientation. 3- La maladie a maintenant ravagé une grande partie du système limbique, dont 90 % de l'hippocampe. Lors de la phase avancée de la maladie, la récupération d'informations ne peut quasiment plus se faire puisque le système limbique est endommagé. Dans cette phase, la maladie attaque maintenant les neurones cholinergiques de l'ensemble du cortex, détruisant ainsi les souvenirs qui y étaient stockés ainsi que leur récupération encore possible. La personne oublie alors son passé, ses amis et sa famille. Elle perd donc sa mémoire épisodique. Ensuite, elle perdra totalement la capacité de communiquer et de fonctionner. Cette phase dure en moyenne de un à trois ans et se termine par le décès de la personne.

L'amyloïdogénèse: la tragédie neuronale

La maladie d'Alzheimer est donc caractérisée par la mort de neurones cholinergiques, particulièrement ceux du système limbique. Lorsqu'on fait l'autopsie d'un patient atteint d'Alzheimer, on trouve en grande quantité autour des neurones endommagés, des amas d'une substance blanche et gluante: la bêta-amyloïde (
bA). Cette substance est caractéristique de la maladie. Elle endommage les neurones et cause leur mort. Mais que fait cette substance à cet endroit et comment attaque-elle les neurones? Partout sur la membrane des neurones se trouve une protéine appelée APP (Amyloid Protein Precursor) et s'occupant normalement du maintien de la structure du neurone. L'APP exerce également d'autres rôles essentiels dont l'interaction entre les cellules, la croissance des neurones, la formation des

 

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Bêta-amyloïde (bA)  Peptide dérivé de l'APP (Amyloid Protein Precursor). Il est extrêmement insoluble et s'accumule autour des neurones dans la maladie d'Alzheimer. Il est neurotoxique et les endommage.

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Plaques séniles: Caractéristique principale de la maladie d'Alzheimer. Ces plaques sont composées de bêta-amyloïde s'étant accumulée en feuillets. Elles sont extrêmement neurotoxiques puisqu'elles libèrent des radicaux libres.

 

 

 

 

Radicaux libres:     Molécules ayant au moins un électron non couplé. Dans le but de coupler cette électron, ces molécules extrêmement réactives et dommageables arrachent des atomes à d'autres molécules. Elles ont une durée de vie de 10-11 seconde.

 

 

 

 

 

Apoptose:     Processus par lequel les cellules de notre corps se suicident pour ne pas nuire aux autres cellules. Dans la maladie d'Alzheimer, l'apoptose survient lorsque les neurones ont subi des dommages très importants, particulièrement sur leur ADN.

 

 

 

 

 

 

Neuromodulation cholinergique:        Augmentation (ou diminution dans certains cas) de la quantité d'acétylcholine disponible. On tente donc de préserver la transmission cholinergique. Peut se faire par la prise de produits/médicaments: les neuromodulateurs.

synapses, la plasticité synaptique et la neuro-transmission. L'APP est une protéine transmembranaire et est donc ancrée dans la membrane du neurone, mais la dépasse à ses deux extrémités. Normalement, une protéase s'occupe de découper une partie du segment de l'APP situé à l'extérieur du neurone. Ce découpage sert à donner la forme voulue au neurone, ou encore à découper un segment précis de l'APP (le segment sAPP) qui est un messager et qui commande certaines actions essentielles dans la cellule. L'Alzheimer surviendrait, selon certaines études, par une transformation dans la structure de l'APP. Un des facteurs qui expliquerait cette transformation serait une modification du gène codant l'APP sur l'ADN du neurone, modification de cause encore inconnue. Des études controversées mentionnent que certaines substances utilisées inter-nationalement comme l'aluminium, par exemple, (voir encadré) pourraient à long terme causer des mutations sur l'ADN des neurones. Ce sont donc les personnes ayant été trop longtemps exposées à ces substances qui seraient plus à risque de développer la maladie. Cette mutation, qui survient à très long terme expliquerait pourquoi la maladie d'Alzheimer survient si tard dans la vie des personnes. Puisque la structure de l'APP serait transformée, la protéase, voulant la découper comme à l'habitude découperait un fragment tout à fait étranger: la bêta-amyloïde (bA). Ce fragment est extrêmement insoluble: notre cerveau ne peut pas s'en débarrasser. Les fragments de bA s'empileraient donc peu à peu autour des neurones sous forme de plaques séniles. Les plaques séniles libèrent une substance extrêmement neurotoxique: les radicaux libres. Le processus par lequel les plaques séniles libèrent ces radicaux libres est encore inconnu, mais on pense que ce serait en conjonction avec certaines protéines et/ou récepteurs, comme par exemple la protéine ERAB ou le récepteur RAGE. En diminuant le nombre de protéines ERAB présentes et en inactivant les récepteurs RAGE des neurones, certaines études ont démontré en effet, sur des cultures, qu'il y avait une baisse en libération de radicaux libres par les plaques séniles. On est cependant encore loin de comprendre et d'empêcher la neurotoxicité des plaques séniles. La libération de radicaux libres par les plaques séniles mène donc par la suite à la déshydrogénation de la membrane des neurones. En effet, puisque les radicaux libres ont au moins un électron non couplé, ils arrachent par exemple des atomes d'hydrogène à la membrane des neurones dans le but de coupler leur électron célibataire. La membrane devient alors trouée et il s'ensuit une entrée de bA. Celle-ci libère maintenant à l'intérieur du neurone de nouveaux radicaux libres, causant encore plus de dégâts. Les radicaux libres vont finalement attaquer l'ADN du neurone. Lorsque son ADN est attaqué, le neurone entre en état d'apoptose: il se suicide. C'est donc par ce processus très brutal et efficace que des millions de neurones cholinergiques sont endommagés chaque jour dans le cerveau d'un patient atteint de la maladie d'Alzheimer.

Les axes de recherche

Deux axes de recherche sont particulièrement intéressants dans le but de mieux comprendre et éventuellement de guérir la maladie d'Alzheimer. Le premier axe de recherche, c'est la neuroprotection. Puisque des millions de neurones cholinergiques sont endommagés chaque jour chez une personne atteinte de la maladie d'Alzheimer et qu'à long terme dans la maladie, c'est ce qui cause les déficits au niveau de la mémoire (endommagement quasi total de l'hippocampe), il faut donc trouver un moyen pour protéger les neurones contre la bA ainsi que les radicaux libres. L'étude de produits antioxydants ainsi que de neuroprotecteurs permettrait de mettre au point, un jour, un médicament luttant contre la toxicité induite par la bA et protégeant les neurones. Le deuxième axe de recherche, c'est la neuromodulation cholinergique. La maladie d'Alzheimer cause à long terme une importante perte de neurones cholinergiques. Mais avant même le début de la maladie, on voit chez 75 % des personnes âgées un taux d'acétylcholine dans le cerveau beaucoup plus bas que chez des personnes plus jeunes, sans signes apparents de mort neuronale. Lorsque la maladie d'Alzheimer survient, il y a de moins en moins d'acétylcholine disponible et à long terme, puisque les neurones cholinergiques sont la plupart endommagés, le taux d'acétylcholine du cerveau devient extrêmement bas. Cette baisse dans le taux d'acétylcholine -le neurotransmetteur de la mémoire- chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et même chez les personnes âgées en santé, explique la baisse d'efficacité que leur mémoire subit. De plus, la diminution du taux d'acétylcholine disponible a été démontrée en laboratoire comme pouvant mener à la libération excessive de bA. Les personnes ayant un taux plus faible en acétylcholine seraient donc plus à risque de développer la maladie d'Alzheimer. Il y aurait donc entre autre deux causes possibles expliquant la libération excessive de bA chez les neurones atteints d'Alzheimer: la mutation du gène codant l'APP sur l'ADN et la baisse du taux en acétylcholine des neurones âgés. La deuxième cause expliquerait d'ailleurs pourquoi l'Alzheimer ne se limite qu'aux neurones cholinergiques. Cet axe de recherche viserait donc à mettre au point un produit neuromodulateur permettant aux neurones de produire (ou d'avoir en stock) davantage d'acétylcholine. Ce produit, en augmentant la quantité d'acétylcholine permettrait donc de retarder ou de stopper la baisse d'efficacité de la mémoire chez les patients atteints d'Alzheimer mais aussi chez les personnes âgées en santé et permettrait peut-être également d'empêcher la libération excessive de bA. Ces deux axes de recherche sont extrêmement intéressants et prometteurs. Ce n'est bien entendu qu'en gardant espoir qu'on comprendra la maladie d'Alzheimer et qu'on découvrira un médicament efficace. <

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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David Laflamme, école Montcalm, expo-sciences 2000,  tous droits réservés.