> Bêta-amyloïde: un neuromodulateur négatif
La bêta-amyloïde est le plus puissant neuromodulateur cholinergique
négatif connu jusqu'à
maintenant. Il ralentit, voire inhibe la transmission synaptique cholinergique. De
récentes études ont démontré que le manque en acétylcholine favoriserait la
libération de bêta-amyloïde.
Sommaire
> Article 1
La brique du cerveau
> Article 2
Fascinante mémoire!
> Article 3
Les mécanismes moléculaires de la mémoire
> Article 4 Alzheimer: terrible mort neuronale
> Article 5
Bêta-amyloïde: un neuromodulateur
négatif
> Article 6
Des neuro- modulateurs cholinergiques
> Article 7
La neuromodulation in vivo!
> Article 8
Ginkgo:
neuromodulateur!
Définitions
Acétyl- cholinestérase: Enzyme s'occupant de dégrader les molécules d'acétylcholine suite à une transmission synaptique cholinergique. Elle découpe en deux les molécules: en acétyl et en choline.
Mitochondrie: Centrale énergétique des cellules. C'est là que l'énergie est libérée par l'oxydation des nutriments. Chez les neurones, c'est également là que l'ACo-A est séparé en acétyl et en coenzyme-A.
Choline acetyl- transférase: Enzyme qui permet de fixer à nouveau les molécules d'acétyl et de choline ensemble en acétylcholine.
Inositol triphosphate: Molécule fabriquée par la phospholypase C lorsque cette dernière est activée par les récepteurs muscariniques. Cette molécule permet l'augmentation intracellulaire de calcium, la création d'un potentiel local et l'activation des protéines kinases C (PKC).
Protéine kinase C: Activée par le diacylglycérol lors de la fabrication de l'inositol triphosphate (IP3). Permet de phosphoryler et donc d'activer certaines protéines. Chez les neurones cholinergiques, elle permet entre autre d'activer la protéase a découpant l'APP en sAPP.
sAPP:
Peptide dérivé de l'APP qui permet l'activation de nombreux processus
béné
fiques chez le neurone. Il est libéré grâce à l'activation des récepteurs
muscariniques.
L'accumulation
de bêta-amyloïde (bA) sous forme
de plaques séniles autour des neurones est la caractéristique principale de la maladie
d'Alzheimer. Ce peptide dérivant de la protéine transmembranaire APP est en effet
produit en quantité anormale lors de cette maladie. Il s'accumule et endommage
sérieusement les neurones par la libération de radicaux libres (voir article Alzheimer:
terrible mort neuronale). La neurotoxicité de la bA constitue un des deux problèmes
majeurs de la maladie d'Alzheimer. Elle mène à la mort d'une quantité importante de
neurones cholinergiques et à une diminution en volume de l'hippocampe. Le second
problème de la maladie d'Alzheimer, qui précède en fait la neurotoxicité, est la
neuromodulation cholinergique négative de la bA. Celle-ci abaisse énormément l'efficacité de la transmission synaptique
cholinergique des neurones, particulièrement de ceux de l'hippocampe, en réduisant la
quantité d'acétylcholine disponible et l'efficacité de sa réception. Puisque ces
neurones cholinergiques de l'hippocampe ne peuvent plus communiquer efficacement avec les
neurones de l'ensemble du cortex, le stockage d'informations ne peut plus se faire
adéquatement.
La transmission synaptique cholinergique modulée
Les propriétés neuromodulatrices
négatives de la bA sont extrêmement puissantes. Cette substance constitue en fait le
plus puissant neuromodulateur cholinergique négatif connu. Lors de la maladie
d'Alzheimer, la bA libérée agirait
à certaines régions des neurones cholinergiques en influençant négativement leur
transmission synaptique et ce, avant de se déposer pour de bon sous forme de plaques
séniles. 1) La bA influencerait
premièrement les sites de recapture de la choline. En effet, chez les neurones
cholinergiques, lorsque la transmission synaptique est terminée, l'acétylcholine est
dégradée pour laisser la place à un nouveau message éventuel. L'acetylcholinestérase
s'occupe de dégrader 5000 molécules d'acétylcholine par seconde! Son travail consiste
en fait à découper la molécule d'acétylcholine en deux molécules: en acétyl et en
choline. L'acétyl détaché se lie alors à la coenzyme-A et devient acétyl coenzyme-A
(ACo-A). Les molécules de ACo-A ainsi que de choline sont par la suite recaptées par le
bouton synaptique afin d'être réutilisées. L'ACo-A est alors acheminé dans les mitochondries où est détaché l'acétyl
de la coenzyme A. Les molécules d'acétyl détachées ainsi que les molécules de choline
sont par la suite envoyées à la choline
acétyltransférase (ChAT) qui les fixera de nouveau ensemble. Les
molécules d'acétylcholine viennent d'être resynthétisées et sont prêtes à nouveau
à être libérées! Cependant, dans la maladie d'Alzheimer, la bA vient s'en mêler. Par ses propriétés neuromodulatrices cholinergiques
négatives, elle réussit à diminuer l'efficacité du canal s'occupant de capter les
molécules de choline séparées et de les acheminer à la choline acétyltransférase.
Celle-ci a donc un déficit en molécules de choline et peut alors fabriquer beaucoup
moins de molécules d'acétylcholine. Les vésicules synaptiques reçoivent alors moins
d'acétylcholine et la transmission synaptique perd en efficacité. La baisse en
molécules de choline chez les neurones cholinergiques provoque alors l'autocannibalisme.
Dans le but de répondre aux demandes en choline, ces neurones brisent leur propre
membrane. Cela libère alors de la phosphatidylcholine, une molécule riche en choline. En
temps normal, puisque la demande en choline est petite, les neurones pratiquant
l'autocannibalisme ne brisent qu'une petite partie de leur membrane. Dans la maladie
d'Alzheimer cependant, la demande en choline est tellement forte qu'une grande partie de
la membrane est compromise. Les neurones cholinergiques sont alors beaucoup plus
vulnérables face aux attaques, dont celles faites par les radicaux libres libérés par
les plaques séniles. La baisse en recapture de la choline provoque donc une transmission
synaptique plus faible et une vulnérabilité accrue chez les neurones cholinergiques. 2)
Deuxièmement, la bA module
également la quantité disponible de l'autre molécule nécessaire à la fabrication de
l'acétylcholine, l'acétyl. En effet, après avoir été séparé de la choline par
l'acétylcholinestérase suite à une transmission synaptique, l'acétyl se fixe à la
coenzyme-A et le complexe formé -acétyl coenzyme-A (ACo-A)- est recapté par le bouton
synaptique. L'ACo-A est envoyé à une mitochondrie pour y être reséparé en deux par
une enzyme nommée pyruvate dehydrogénase (PDH). L'acétyl sera alors libéré et fixé
à nouveau à une choline par la choline acétyltransférase. Dans la maladie d'Alzheimer,
la bA active une kinase nommée glycogen synthase phosphorylate (GSK-3b). Activée, cette
kinase phosphoryle la PDH pour l'inactiver. Le taux en acétyl est donc diminué et la
choline acétyltransférase reçoit beaucoup moins d'acétyl. La quantité
d'acétylcholine fabriquée est alors moindre. La transmission synaptique cholinergique
perd encore une fois en efficacité et ce, par la neuromodulation négative de la
bêta-amyloïde. Puisque le cycle de la mitochondrie est corrompu par l'inactivation de la
PDH, des radicaux libres sont créés à plus long terme, endommageant les neurones
cholinergiques. 3) La bA réduit
également l'activité de la choline acétyltransférase. Moins de molécules d'acétyl et
de choline sont fixées de nouveau ensemble ce qui résulte encore une fois en une baisse
en acétylcholine. Des études ont démontré in vitro que des neurones cholinergiques
placés seulement 24 heures en présence de bA ont une baisse de l'ordre de 40 % de leur
taux en acétylcholine. Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, la
diminution du taux d'acétylcholine causée par la bA peut atteindre les 90 %. 4) En plus
de réduire la quantité d'acétylcholine disponible et ce par différents moyens (baisse
en choline, baisse en acétyl et baisse de l'activité des cholines acétyltransférases),
la bA module également la
réception de l'acétylcholine. La bA
réduit en effet l'activité des récepteurs muscariniques. Ceux-ci produisent alors moins
d'inositol triphopshate (IP3)
nécessaire à la création d'un potentiel local sur les dendrites des neurones
postsynaptiques (voir les mécanismes moléculaires de la mémoire). La transmission
synaptique cholinergique est donc encore une fois modulée négativement par la bA: elle perd en efficacité. C'est cependant la
réception du message qui est cette fois ci corrompue. Voilà donc les quatre différentes
manières dont la bêta-amyloïde s'y prend pour moduler négativement la transmission
synaptique cholinergique. Selon certaines études, la bêta-amyloïde induirait cette
action neuromodulatrice cholinergique négative via certains récepteurs spécifiques
comme par exemple le récepteur RAGE ou le récepteur Scavenger. La bêta-amyloïde s'y
fixant, activerait donc les quatre mécanismes modulateurs décrits. Également, la
bêta-amyloïde pourrait activer ces processus via une entrée excessive d'ions calcium.
Il a été prouvé en effet, dans la maladie d'Alzheimer, que la membrane des neurones
cholinergiques est fortement endommagée et ce, dû aux radicaux libres libérés par les
plaques séniles et à l'autocannibalisme. Des ions calcium en profiteraient donc pour
entrer à l'intérieur du neurone, activant certains processus indésirables et
neuromodulateurs cholinergiques négatifs.
La bêta-amyloïde versus le sAPP
L'APP (Amyloid protein precursor) est une protéine transmembranaire située partout sur
les neurones, ancrée à travers leur membrane. On la retrouve particulièrement sur la
membrane des terminaisons axonales. Lorsque les récepteurs muscariniques d'une synapse
cholinergique sont activés, ils fabriquent de l'IP3. Cette molécule permet de
dépolariser le neurone postsynaptique de cette synapse et d'y créer un potentiel local.
De plus, la fabrication de cette molécule active les protéines
kinases C (PKC). Activées, ces protéines vont phosphoryler une
protéase (protéase a) s'occupant
de découper l'APP. Cette découpure de l'APP permet de donner la structure voulue au
neurone et permet également de libérer un fragment spécifique: le fragment sAPP (secreted-APP). Ce fragment a de
nombreuses propriétés bénéfiques: il augmente la densité synaptique (nécessaire pour
la PLT), il est neuroprotecteur, il stabilise la quantité de calcium intracellulaire, il
est neurotrophique (permet la création de nouvelles connexions), il consolide les
connexions impliquées dans le stockage d'informations, il facilite les contacts entre les
synapses, il augmente le nombre de synapses, etc. Sécrété, ce fabuleux fragment permet
donc l'activation des merveilleux processus nécessaires notamment à la mémorisation. La
sécrétion de ce fragment est cependant dépendante de l'activation des récepteurs
muscariniques par l'acétylcholine. Or, 75 % des personnes âgées ont une importante
baisse en acétylcholine. Moins il y a d'acétylcholine et moins de récepteurs
muscariniques sont activés. La protéase a est donc moins activée par les PKC et il y a
moins de sAPP libérés. Une autre protéase nommée protéase b remplacerait alors la protéase a. Au lieu de découper le fragment sAPP de l'APP, cette protéase
découperait le fragment bêta-amyloïde (bA) . Lorsque ce processus est accéléré (par un facteur encore inconnu),
une grande quantité de bA
s'accumulerait autour des neurones cholinergiques de l'hippocampe sous forme de plaques
séniles. La bA libérée
attaquerait donc ces neurones cholinergiques en libérant des radicaux libres. De plus, la
bA diminuerait l'efficacité de la
transmission synaptique cholinergique de ces neurones par ses propriétés
neuromodulatrices cholinergiques négatives et ce, en réduisant la quantité
d'acétylcholine disponible et/ou en diminuant l'efficacité de sa réception. Il y aurait
donc encore moins d'acétylcholine, moins d'activation des récepteurs muscariniques,
moins de fragment sAPP, mais encore plus de bA. La bA induirait
donc des conditions favorables à sa propre production grâce à ses propriétés
neuromodulatrices cholinergiques négatives. Les personnes ayant une baisse de leur taux
d' acétylcholine seraient plus à risque de développer la maladie d'Alzheimer. La
recherche fonde actuellement beaucoup d'espoir sur les neuromodulateurs cholinergiques
positifs. Ces produits favorisent la transmission synaptique cholinergique en agissant à
l'opposé de la bA: ils augmentent
la quantité d'acétylcholine et/ou ils favorisent sa réception. Ces produits seraient
donc en mesure de diminuer les déficits mnésiques de la maladie d'Alzheimer liés à la
baisse en efficacité de la transmission synaptique cholinergique, de réduire les risques
d'apparition de la maladie et d'augmenter la mémoire chez les personnes âgées et
finalement, de réduire la quantité de bA libérée en augmentant la quantité de sAPP libérée. <
