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> Bêta-amyloïde: un neuromodulateur négatif

 

 

La bêta-amyloïde est le plus puissant neuromodulateur cholinergique négatif connu jusqu'à
maintenant. Il ralentit, voire inhibe la transmission synaptique cholinergique. De récentes études ont démontré que le manque en acétylcholine favoriserait la libération de bêta-amyloïde.

Sommaire

> Article 1
La brique du cerveau

> Article 2
Fascinante mémoire!

> Article 3
Les mécanismes moléculaires de la mémoire

> Article 4 Alzheimer: terrible mort neuronale

> Article 5
Bêta-amyloïde: un neuromodulateur négatif

> Article 6
Des neuro- modulateurs cholinergiques

> Article 7
La neuromodulation in vivo!

> Article 8
Ginkgo: neuromodulateur!

 

 

 

 

Définitions

Acétyl- cholinestérase:      Enzyme s'occupant de dégrader les molécules d'acétylcholine suite à une transmission synaptique cholinergique. Elle découpe en deux les molécules: en acétyl et en choline.

 

 

 

 

Mitochondrie:         Centrale énergétique des cellules.   C'est là que l'énergie est libérée par l'oxydation des nutriments. Chez les neurones, c'est également là que l'ACo-A est séparé en acétyl et en coenzyme-A.

 

 

 

 

Choline acetyl- transférase:     Enzyme qui permet de fixer à nouveau les molécules d'acétyl et de choline ensemble en acétylcholine.

 

 

 

 

Inositol triphosphate: Molécule fabriquée par la phospholypase C lorsque cette dernière est activée par les récepteurs muscariniques. Cette molécule permet l'augmentation intracellulaire de calcium, la création d'un potentiel local et l'activation des protéines kinases C (PKC).

 

 

 

 

Protéine kinase C:   Activée par le diacylglycérol lors de la fabrication de l'inositol triphosphate (IP3). Permet de phosphoryler et donc d'activer certaines protéines. Chez les neurones cholinergiques, elle permet entre autre d'activer la protéase a découpant l'APP en sAPP.

 

 

 

 

sAPP:                   Peptide dérivé de l'APP qui permet l'activation de nombreux processus béné
fiques chez le neurone. Il est libéré grâce à l'activation des récepteurs muscariniques.

L'accumulation de bêta-amyloïde (bA) sous forme de plaques séniles autour des neurones est la caractéristique principale de la maladie d'Alzheimer. Ce peptide dérivant de la protéine transmembranaire APP est en effet produit en quantité anormale lors de cette maladie. Il s'accumule et endommage sérieusement les neurones par la libération de radicaux libres (voir article Alzheimer: terrible mort neuronale). La neurotoxicité de la bA constitue un des deux problèmes majeurs de la maladie d'Alzheimer. Elle mène à la mort d'une quantité importante de neurones cholinergiques et à une diminution en volume de l'hippocampe. Le second problème de la maladie d'Alzheimer, qui précède en fait la neurotoxicité, est la neuromodulation cholinergique négative de la bA. Celle-ci abaisse énormément l'efficacité de la transmission synaptique cholinergique des neurones, particulièrement de ceux de l'hippocampe, en réduisant la quantité d'acétylcholine disponible et l'efficacité de sa réception. Puisque ces neurones cholinergiques de l'hippocampe ne peuvent plus communiquer efficacement avec les neurones de l'ensemble du cortex, le stockage d'informations ne peut plus se faire adéquatement.

La transmission synaptique cholinergique modulée

Les propriétés neuromodulatrices négatives de la bA sont extrêmement puissantes. Cette substance constitue en fait le plus puissant neuromodulateur cholinergique négatif connu. Lors de la maladie d'Alzheimer, la bA libérée agirait à certaines régions des neurones cholinergiques en influençant négativement leur transmission synaptique et ce, avant de se déposer pour de bon sous forme de plaques séniles. 1) La bA influencerait premièrement les sites de recapture de la choline. En effet, chez les neurones cholinergiques, lorsque la transmission synaptique est terminée, l'acétylcholine est dégradée pour laisser la place à un nouveau message éventuel. L'acetylcholinestérase s'occupe de dégrader 5000 molécules d'acétylcholine par seconde! Son travail consiste en fait à découper la molécule d'acétylcholine en deux molécules: en acétyl et en choline. L'acétyl détaché se lie alors à la coenzyme-A et devient acétyl coenzyme-A (ACo-A). Les molécules de ACo-A ainsi que de choline sont par la suite recaptées par le bouton synaptique afin d'être réutilisées. L'ACo-A est alors acheminé dans les mitochondries où est détaché l'acétyl de la coenzyme A. Les molécules d'acétyl détachées ainsi que les molécules de choline sont par la suite envoyées à la choline acétyltransférase (ChAT) qui les fixera de nouveau ensemble. Les molécules d'acétylcholine viennent d'être resynthétisées et sont prêtes à nouveau à être libérées! Cependant, dans la maladie d'Alzheimer, la bA vient s'en mêler. Par ses propriétés neuromodulatrices cholinergiques négatives, elle réussit à diminuer l'efficacité du canal s'occupant de capter les molécules de choline séparées et de les acheminer à la choline acétyltransférase. Celle-ci a donc un déficit en molécules de choline et peut alors fabriquer beaucoup moins de molécules d'acétylcholine. Les vésicules synaptiques reçoivent alors moins d'acétylcholine et la transmission synaptique perd en efficacité. La baisse en molécules de choline chez les neurones cholinergiques provoque alors l'autocannibalisme. Dans le but de répondre aux demandes en choline, ces neurones brisent leur propre membrane. Cela libère alors de la phosphatidylcholine, une molécule riche en choline. En temps normal, puisque la demande en choline est petite, les neurones pratiquant l'autocannibalisme ne brisent qu'une petite partie de leur membrane. Dans la maladie d'Alzheimer cependant, la demande en choline est tellement forte qu'une grande partie de la membrane est compromise. Les neurones cholinergiques sont alors beaucoup plus vulnérables face aux attaques, dont celles faites par les radicaux libres libérés par les plaques séniles. La baisse en recapture de la choline provoque donc une transmission synaptique plus faible et une vulnérabilité accrue chez les neurones cholinergiques. 2) Deuxièmement, la bA module également la quantité disponible de l'autre molécule nécessaire à la fabrication de l'acétylcholine, l'acétyl. En effet, après avoir été séparé de la choline par l'acétylcholinestérase suite à une transmission synaptique, l'acétyl se fixe à la coenzyme-A et le complexe formé -acétyl coenzyme-A (ACo-A)- est recapté par le bouton synaptique. L'ACo-A est envoyé à une mitochondrie pour y être reséparé en deux par une enzyme nommée pyruvate dehydrogénase (PDH). L'acétyl sera alors libéré et fixé à nouveau à une choline par la choline acétyltransférase. Dans la maladie d'Alzheimer, la bA active une kinase nommée glycogen synthase phosphorylate (GSK-3b). Activée, cette kinase phosphoryle la PDH pour l'inactiver. Le taux en acétyl est donc diminué et la choline acétyltransférase reçoit beaucoup moins d'acétyl. La quantité d'acétylcholine fabriquée est alors moindre. La transmission synaptique cholinergique perd encore une fois en efficacité et ce, par la neuromodulation négative de la bêta-amyloïde. Puisque le cycle de la mitochondrie est corrompu par l'inactivation de la PDH, des radicaux libres sont créés à plus long terme, endommageant les neurones cholinergiques. 3) La bA réduit également l'activité de la choline acétyltransférase. Moins de molécules d'acétyl et de choline sont fixées de nouveau ensemble ce qui résulte encore une fois en une baisse en acétylcholine. Des études ont démontré in vitro que des neurones cholinergiques placés seulement 24 heures en présence de bA ont une baisse de l'ordre de 40 % de leur taux en acétylcholine. Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, la diminution du taux d'acétylcholine causée par la bA peut atteindre les 90 %. 4) En plus de réduire la quantité d'acétylcholine disponible et ce par différents moyens (baisse en choline, baisse en acétyl et baisse de l'activité des cholines acétyltransférases), la bA module également la réception de l'acétylcholine. La bA réduit en effet l'activité des récepteurs muscariniques. Ceux-ci produisent alors moins d'inositol triphopshate (IP3) nécessaire à la création d'un potentiel local sur les dendrites des neurones postsynaptiques (voir les mécanismes moléculaires de la mémoire). La transmission synaptique cholinergique est donc encore une fois modulée négativement par la bA: elle perd en efficacité. C'est cependant la réception du message qui est cette fois ci corrompue. Voilà donc les quatre différentes manières dont la bêta-amyloïde s'y prend pour moduler négativement la transmission synaptique cholinergique. Selon certaines études, la bêta-amyloïde induirait cette action neuromodulatrice cholinergique négative via certains récepteurs spécifiques comme par exemple le récepteur RAGE ou le récepteur Scavenger. La bêta-amyloïde s'y fixant, activerait donc les quatre mécanismes modulateurs décrits. Également, la bêta-amyloïde pourrait activer ces processus via une entrée excessive d'ions calcium. Il a été prouvé en effet, dans la maladie d'Alzheimer, que la membrane des neurones cholinergiques est fortement endommagée et ce, dû aux radicaux libres libérés par les plaques séniles et à l'autocannibalisme. Des ions calcium en profiteraient donc pour entrer à l'intérieur du neurone, activant certains processus indésirables et neuromodulateurs cholinergiques négatifs.

La bêta-amyloïde versus le sAPP


L'APP (Amyloid protein precursor) est une protéine transmembranaire située partout sur les neurones, ancrée à travers leur membrane. On la retrouve particulièrement sur la membrane des terminaisons axonales. Lorsque les récepteurs muscariniques d'une synapse cholinergique sont activés, ils fabriquent de l'IP3. Cette molécule permet de dépolariser le neurone postsynaptique de cette synapse et d'y créer un potentiel local. De plus, la fabrication de cette molécule active les protéines kinases C (PKC). Activées, ces protéines vont phosphoryler une protéase (protéase
a) s'occupant de découper l'APP. Cette découpure de l'APP permet de donner la structure voulue au neurone et permet également de libérer un fragment spécifique: le fragment sAPP (secreted-APP). Ce fragment a de nombreuses propriétés bénéfiques: il augmente la densité synaptique (nécessaire pour la PLT), il est neuroprotecteur, il stabilise la quantité de calcium intracellulaire, il est neurotrophique (permet la création de nouvelles connexions), il consolide les connexions impliquées dans le stockage d'informations, il facilite les contacts entre les synapses, il augmente le nombre de synapses, etc. Sécrété, ce fabuleux fragment permet donc l'activation des merveilleux processus nécessaires notamment à la mémorisation. La sécrétion de ce fragment est cependant dépendante de l'activation des récepteurs muscariniques par l'acétylcholine. Or, 75 % des personnes âgées ont une importante baisse en acétylcholine. Moins il y a d'acétylcholine et moins de récepteurs muscariniques sont activés. La protéase a est donc moins activée par les PKC et il y a moins de sAPP libérés. Une autre protéase nommée protéase b remplacerait alors la protéase a. Au lieu de découper le fragment sAPP de l'APP, cette protéase découperait le fragment bêta-amyloïde (bA) . Lorsque ce processus est accéléré (par un facteur encore inconnu), une grande quantité de bA s'accumulerait autour des neurones cholinergiques de l'hippocampe sous forme de plaques séniles. La bA libérée attaquerait donc ces neurones cholinergiques en libérant des radicaux libres. De plus, la bA diminuerait l'efficacité de la transmission synaptique cholinergique de ces neurones par ses propriétés neuromodulatrices cholinergiques négatives et ce, en réduisant la quantité d'acétylcholine disponible et/ou en diminuant l'efficacité de sa réception. Il y aurait donc encore moins d'acétylcholine, moins d'activation des récepteurs muscariniques, moins de fragment sAPP, mais encore plus de bA. La bA induirait donc des conditions favorables à sa propre production grâce à ses propriétés neuromodulatrices cholinergiques négatives. Les personnes ayant une baisse de leur taux d' acétylcholine seraient plus à risque de développer la maladie d'Alzheimer. La recherche fonde actuellement beaucoup d'espoir sur les neuromodulateurs cholinergiques positifs. Ces produits favorisent la transmission synaptique cholinergique en agissant à l'opposé de la bA: ils augmentent la quantité d'acétylcholine et/ou ils favorisent sa réception. Ces produits seraient donc en mesure de diminuer les déficits mnésiques de la maladie d'Alzheimer liés à la baisse en efficacité de la transmission synaptique cholinergique, de réduire les risques d'apparition de la maladie et d'augmenter la mémoire chez les personnes âgées et finalement, de réduire la quantité de bA libérée en augmentant la quantité de sAPP libérée. <

 

 

 

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David Laflamme, école Montcalm, expo-sciences 2000,  tous droits réservés.