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> Ginkgo: neuromodulateur!

 

 

Les propriétés neuromodulatrices cholinergiques positives de l'extrait de Ginkgo biloba (Egb 761) viennent d'être démontrées. Ce puissant neuroprotecteur est la première substance connue à agir sur les deux problèmes majeurs de la maladie d'Azlheimer.

Sommaire

> Article 1
La brique du cerveau

> Article 2
Fascinante mémoire!

> Article 3
Les mécanismes moléculaires de la mémoire

> Article 4 Alzheimer: terrible mort neuronale

> Article 5
Bêta-amyloïde: un neuromodulateur négatif

> Article 6
Des neuro- modulateurs cholinergiques

> Article 7
La neuromodulation in vivo!

> Article 8
Ginkgo: neuromodulateur!

 

 

 

 

Définitions

 

Acétylcholine:   Neurotransmetteur utilisé par les neurones cholinergiques. Il est grandement impliqué dans les processus de mémorisation. Sa quantité
baisse lors du vieillissement et de la maladie d'Alzheimer.

 

 

 

 

 

 

 

 

Neuroprotecteur:   Substance capable de protéger les neurones contre la toxicité induite notamment par la bêta-amyloïde. Plusieurs neuroprotecteurs sont antioxydants.

 

 

 

 

 

 

 

 

Bêta-amyloïde: Peptide dérivé de l'APP (Amyloid Protein Precursor). Il s'accumule autour des neurones cholinergiques dans la maladie d'Alzheimer. Il abaisse leur taux d'acétylcholine et à plus long terme, les endommage.

 

 

 

 

 

 

 

Scopolamine: Alcaloïde présent dans la plante Scopolia Carniolica. Elle est antagoniste des récepteurs muscariniques: elle bloque temporairement la transmission synaptique cholinergique. Elle permet de simuler l'amnésie de type Alzheimer sur des animaux.

Un nouveau test dans le domaine a été mis au point dans le cadre de mon projet d'expo-sciences afin de mettre à l'essai, in vivo, sur des rats, des substances susceptibles d'être neuromodulatrices cholinergiques, plus particulièrement, pour l'occasion, l'extrait de Ginkgo biloba. Ce test a révélé que l'extrait de Ginkgo montre, en effet, d'importantes propriétés neuromodulatrices cholinergiques positives. Le Ginkgo biloba a été en mesure de renverser l'effet amnésique et inhibiteur de la transmission synaptique cholinergique engendré par la scopolamine, en favorisant une augmentation de la quantité d'acétylcholine disponible et/ou en accroissant l'efficacité de la transmission synaptique cholinergique. Ces résultats extrêmement satisfaisants permettent notamment d'ajouter le seul neuroprotecteur à la courte liste des neuromodulateurs cholinergiques positifs connus et apportent une preuve de l'efficacité de l'extrait de Ginkgo biloba in vivo.

L'extrait de Ginkgo biloba (EGb 761)

L'extrait de Ginkgo biloba est obtenu à partir des feuilles de l'arbre asiatique Ginkgo biloba. Biloba signifie feuille bilobée (aux deux lobes) et ginkgo signifie "L'arbre que le grand-père offre à ses petits-enfants". Cet arbre a en effet une très grande longévité qu'il peut attribuer à sa robustesse phénoménale. Il peut vivre en fait plus de 1500 ans! Le Ginkgo biloba serait, selon les scientifiques, le plus vieil arbre au monde. Ses origines datent de plus de 300 millions d'années! Le Ginkgo biloba aurait résisté à toutes les crises climatiques et géologiques qui ont secoué la planète depuis ce temps. Il serait même la seule espèce vivante à avoir survécu à la bombe d'Hiroshima. En effet, lors du printemps suivant l'explosion de la bombe, on vit surgir avec stupéfaction d'un Ginkgo biloba calciné, de magnifiques repousses. 40 ans plus tard, il est devenu un très bel arbre démontrant toute sa force. Le Ginkgo biloba est un arbre qui s'adapte de façon remarquable. On le retrouve partout sur la terre: en Chine, au Japon, en France, au Mexique, en Inde… et même au Québec! Il résiste pleinement à nos hivers canadiens et à la pollution urbaine. À New York par exemple, on remplace maintenant systématiquement les arbres qui meurent en raison de la pollution par des Ginkgo biloba. Cette robustesse du Ginkgo biloba est attribuable en grande partie aux composantes de ses feuilles riches en alcool et en cires spéciales. Ses feuilles contiennent de puissants antioxydants: les flavonoïdes, les terpénoïdes, les ginkgoloïdes… etc. Les Chinois consomment les feuilles de l'arbre depuis plus de 4000 ans. Ils s'en servent notamment pour prévenir les maladies cardio-vasculaires et pour augmenter la concentration. Il a été prouvé en effet dans de récentes études que le Ginkgo est un vaso-dilatateur: il dilate les vaisseaux sanguins. Le cerveau est donc mieux irrigué et reçoit une plus grande quantité d'oxygène. De plus, la formation de plaquettes sanguines à l'intérieur des parois des artères est diminuée par la prise de Ginkgo biloba puisqu'il maintient les parois à leur flexibilité maximale. Par ailleurs, des recherches menées in vitro démontrèrent que des cellules mises en présence de Ginkgo biloba vivent beaucoup plus longtemps que des cellules contrôles et sont beaucoup moins à risque de développer des tumeurs cancéreuses. Le Ginkgo biloba est en effet un puissant antioxydant: il piège les radicaux libres qui sont la cause du vieillissement des cellules et une des causes du cancer. Enfin, dans mon expérimentation de l'an dernier, l'extrait de Ginkgo biloba s'est révélé comme un puissant neuroprotecteur in vitro, le plus puissant connu jusqu'à maintenant contre la toxicité induite par la bêta-amyloïde. Des neurones en culture d'hippocampes de fœtus de rats ont été mis en présence de bêta-amyloïde: la substance caractéristique de la maladie d'Alzheimer et qui cause entre autre la mort neuronale. 24 heures plus tard, les neurones mis en présence de bêta-amyloïde uniquement étaient tous morts. Par contre, ceux qui avaient été également mis en présence de l'extrait de Ginkgo biloba avaient une vitalité de 100 %: ils avaient tous survécu ! Le Ginkgo biloba a donc été en mesure de sauvegarder complètement ces neurones et d'inhiber la toxicité induite par la bêta-amyloïde: la libération de radiaux libres. Ce produit tout à fait fascinant devenait le plus puissant neuroprotecteur in vitro connu contre la toxicité induite par la bêta-amyloïde et devenait aussi le plus puissant antioxydant, plus fort encore que la vitamine E. Devant ces prodigieux résultats, j'ai voulu déterminer dans l'expérimentation de cette année, si l'extrait de Ginkgo biloba était également neuromodulateur cholinergique positif et donc s'il avait un effet sur le deuxième problème de la maladie d'Alzheimer (problème qu'on retrouve également chez la plupart des personnes âgées en santé): la baisse importante de la quantité d'acétylcholine du cerveau.

Ginkgo: neuromodulateur!

Pour tester l'extrait de Ginkgo biloba, le test de reconnaissance d'objet a été adapté en le modifiant sur plusieurs points cependant, afin qu'il soit en mesure de fournir une bonne évaluation des propriétés neuromodulatrices cholinergiques positives du produit. Le test peut se résumer ainsi (voir article: La neuromodulation in vivo!). Durant une journée, chacun des rats d'un groupe de 24 (divisé en 3 groupes) dispose de deux périodes de deux minutes pour se familiariser avec une chambre de 45 cm x 45 cm: c'est la stabulation. Le jour suivant, les 16 rats des groupes #1 et #2 reçoivent une injection de 0,2 mg/kg de scopolamine 30 minutes avant la séance d'apprentissage. Cet alcaloïde de la plante Scopolia carniolica inhibe la mémorisation en bloquant le site de fixation de l'acétylcholine des récepteurs muscariniques. La transmission synaptique cholinergique est donc inhibée. L'effet de la scopolamine peut quand même être renversé si une quantité d'acétylcholine plus grande que la normale est libérée (grâce à l'action d'un neuromodulateur cholinergique positif, par exemple). Les 8 rats du groupe #1 reçoivent en plus une injection de 200 mg/kg de l'extrait de Ginkgo biloba. Les 8 rats du groupe #3 reçoivent quant à eux, une injection d'eau saline et agissent comme contrôles. 30 minutes plus tard, chacun des rats passe deux minutes à explorer deux objets identiques placés dans la chambre: c'est la séance d'apprentissage. Une heure plus tard, chacun des rats retourne dans la chambre pour explorer cette fois- ci un des deux objets identiques de la séance d'apprentissage ainsi qu'un nouvel objet. Les temps passés par les rats à explorer les deux objets sont mesurés. Les rats dont la mémoire et la transmission synaptique cholinergique sont parfaitement fonctionnelles passent définitivement plus de temps à explorer le nouvel objet que l'ancien. Ce test avec l'extrait de Ginkgo biloba a été répété 3 fois pour valider les résultats. Voici ces résultats. Sur les 24 rats des groupes #3 ayant reçu une injection d'eau saline, aucun ne démontra de déficits mnésiques. Tous passèrent en effet significativement plus de temps (± 8 secondes) à explorer le nouvel objet lors de la séance de reconnaissance. Cela confirme donc que le test fonctionne. Sur les 24 rats des groupes #1 ayant reçu une injection de 0,2 mg/kg de scopolamine, 12 au moins démontrèrent une amnésie totale: ils passaient autant de temps (ou plus de temps dans certains cas) à explorer l'objet ancien que l'objet nouveau. Cela signifie que lors de la séance d'apprentissage, leur transmission synaptique cholinergique était encore inhibée et qu'ils ne purent pas de ce fait, mémoriser les deux objets identiques présentés. Sur les 24 rats des groupes #2 ayant reçu une injection de 0,2 mg/kg de scopolamine + 200 mg/kg de l'extrait de Ginkgo biloba, aucun ne démontrèrent de déficits mnésiques. Ils passèrent en moyenne ± 8,7 secondes de plus à explorer l'objet nouveau que l'objet ancien, comme les rats des groupes contrôles. Cela prouve donc que leur transmission synaptique cholinergique était parfaitement opérationnelle lors de la séance d'apprentissage même s'ils avaient reçu auparavant une injection de scopolamine qui cause normalement une amnésie importante chez la plupart d'entre eux. L'extrait de Ginkgo biloba aurait donc réussi à restaurer leur transmission synaptique cholinergique, en renversant l'effet inhibiteur de la scopolamine et ce, grâce à ses propriétés neuromodulatrices cholinergiques positives. L'extrait de Ginkgo biloba aurait permis aux rats de mémoriser les objets identiques lors de l'apprentissage même s'ils devaient avoir une amnésie importante. Ces résultats tout à fait fascinants démontrent les propriétés neuromodulatrices cholinergiques positives de l'extrait de Ginkgo biloba et font de lui le premier neuromodulateur cholinergique qui soit à la fois neuroprotecteur. Ces résultats montrent également que le Ginkgo biloba a une action in vivo. On ne savait pas, en effet, si les molécules de Ginkgo biloba passaient ou non la barrière du cerveau. On se demandait si la consommation de Ginkgo biloba pouvait avoir une action sur les neurones ou si l'ensemble des molécules de l'extrait n'y parvenaient tout simplement pas, bloquées par la barrière du cerveau. Ces résultats révèlent donc l'efficacité des propriétés pro-neuronales de l'extrait de Ginkgo biloba in vivo. Ce produit est le deuxième des neuromodulateurs cholinergiques positifs (le premier étant la nicotine, à très faible dose, mais qui reste pour l'instant encore très controversé) qui pourrait être utilisé pour augmenter le taux d'acétylcholine et l'efficacité de la transmission synaptique chez ceux qui pourraient en bénéficier et non pas seulement chez les patients atteints d'Alzheimer. L'extrait de Ginkgo biloba serait d'ailleurs très avantageux car il est en plus un puissant antioxydant.

 

 

 

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Récepteur muscarinique: Récepteur à l'acétylcholine ayant comme agoniste la muscarine. Grandement impliqué dans les processus de mémorisation, son activation permet de réduire la production de la bêta-amyloïde. l

 

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Acétyl cholinestérase:     Enzyme s'occupant de dégrader les molécules d'acétylcholine suite à une transmission synaptique cholinergique. Elle découpe en deux les molécules: en acétyl et en choline.

 

 

 

 

 

 

 

 

Choline acétyltransférase:   Enzyme qui permet de fixer à nouveau les molécules d'acétyl et de choline ensemble en acétylcholine suite à leur séparation par l'acétyl cholinestérase. Elle assure la fabrication de l'acétylcholine.

L'art de neuromoduler du Ginkgo biloba

Puisque la démonstration des propriétés neuromodulatrices cholinergiques positives de l'extrait de Ginkgo biloba est toute récente, il est encore trop tôt pour pouvoir situer exactement où et comment les molécules de l'extrait agissent pour augmenter l'efficacité de la transmission synaptique cholinergique des neurones. Cependant, en nous référant à l'art de neuromoduler des dix différents produits dotés de propriétés neuromodulatrices cholinergiques positives, nous pouvons émettre des hypothèses sur son mode d'action. 1) Premièrement, l'extrait de Ginkgo biloba pourrait être, comme 7 des 10 neuromodulateurs cholinergiques, un inhibiteur de l'acétyl cholinestérase. Il augmenterait donc la quantité d'acétylcholine disponible en empêchant sa dégradation et accroîtrait l'efficacité et la durée de la transmission synaptique cholinergique. Le blocage des sites de fixation de l'acétylcholine par la scopolamine serait donc renversé par l'action inhibitrice de l'acétyl cholinestérase du Ginkgo biloba et la transmission synaptique cholinergique serait restaurée! 2) L'extrait de Ginkgo biloba pourrait également agir comme le neuromodulateur ENA-713 de Novartis sur les choline acétyltransférases, ces véritables usines qui fabriquent les molécules d'acétylcholine. Qui dit plus grande quantité d'acétylcholine dit meilleure transmission synaptique cholinergique et renversement de l'effet inhibiteur de la scopolamine! 3) L'extrait de Ginkgo biloba pourrait aussi agir postsynaptiquement, directement sur les récepteurs muscariniques comme le neuromodulateur AF 102B. Il permettrait donc de faciliter la fixation de l'acétylcholine sur le récepteur en inhibant d'une certaine façon le blocage entraîné par la scopolamine. Il modulerait alors la réception de l'acétylcholine sur le récepteur muscarinique, augmentant encore l'efficacité de la transmission synaptique cholinergique. 4) Il pourrait aussi exercer ses propriétés neuromodulatrices cholinergiques présynaptiquement au niveau des canaux potassium, comme la Linopirdine de DuPont Merck. En ralentissant l'ouverture des canaux potassium, il permettrait d'augmenter la durée de la dépolarisation du bouton synaptique. Une plus grande quantité d'ions calcium entreraient via le canal calcium et beaucoup plus de molécules d'acétylcholine seraient libérées! La transmission synaptique cholinergique gagnerait encore en efficacité. 5) Enfin, l'extrait de Ginkgo biloba pourrait agir directement sur les canaux calcium. Il faciliterait et maintiendrait leur ouverture, permettant une plus grande dépolarisation des vésicules synaptiques et favorisant une plus grande libération d'acétylcholine! L'extrait de Ginkgo biloba neuromodule certainement d'une de ces cinq façons. Une étude de "binding" sur des cultures de neurones et utilisant la radioactivité pourrait être faite à plus long terme pour étudier le mode d'action de l'extrait. Il demeure que l'ajout du Ginkgo biloba à la courte liste des neuromodulateurs cholinergiques est extrêmement prometteur. Éventuellement, il sera sans doute possible de se baser sur une série de neuromodulateurs, chacun avec son propre art de neuromoduler et une série de neuroprotecteurs agissant en synergie, dans l'élaboration d'un médicament contre l'Alzheimer. En ciblant à la fois les deux problèmes principaux de la maladie, ce produit éventuel représente une solution envisageable pour son traitement . <

 

 

 

 

 

 

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David Laflamme, école Montcalm, expo-sciences 2000,  tous droits réservés.